供稿機(jī)構(gòu)：漢氏聯(lián)合高等研究院　　
　　南開(kāi)大學(xué)博士后工作站　　
　　作者：楊思俊博士

　　NK細(xì)胞療法治愈卵巢癌，有望實(shí)現(xiàn)嗎？
　　
　　卵巢癌（OC）是女性生殖器官常見(jiàn)的惡性腫瘤，盡管目前在治療方面取得了一定進(jìn)步，但患有晚期癌癥的婦女5年生率僅為29％。卵巢癌早期并不明顯或者無(wú)癥狀，一旦診斷出來(lái)多為晚期患者。
　　
　　目前的治療方法是將手術(shù)與鉑和紫杉烷類(lèi)化學(xué)療法相結(jié)合，但大多數(shù)患者會(huì)在3年內(nèi)復(fù)發(fā)。卵巢癌是一種免疫原性疾病，腫瘤中存在大量（T）細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞浸潤(rùn)，因此免疫療法是一個(gè)潛在的選擇。
　　
　　一、NK細(xì)胞如何對(duì)抗腫瘤？

　　已有研究表明，腹水中淋巴細(xì)胞分群中NK細(xì)胞的頻率與總體存活率呈正相關(guān)，這表明NK細(xì)胞參與了抗卵巢癌免疫反應(yīng)，且卵巢癌對(duì)NK細(xì)胞攻擊很敏感。但是，腫瘤細(xì)胞發(fā)展出各種策略來(lái)抑制或者逃逸抗腫瘤免疫反應(yīng)，使得腫瘤微環(huán)境中的NK細(xì)胞具有較低的細(xì)胞毒性，并具有“抑制性”的表型。因此，有必要探索各種策略來(lái)開(kāi)發(fā)用于卵巢癌癥患者過(guò)繼性治療的高效NK細(xì)胞。
　　
　　NK細(xì)胞的識(shí)別腫瘤模式和抗腫瘤效應(yīng)機(jī)制不再過(guò)多探討，前期基礎(chǔ)已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，我們?cè)赑ubmed數(shù)據(jù)庫(kù)和 clinicaltrials.gov中進(jìn)行了檢索，重點(diǎn)關(guān)注NK細(xì)胞療法對(duì)卵巢癌的治療價(jià)值的證據(jù)。
　　
　　在2003年，Ruggeri等人研究表明，在單倍相同的造血干細(xì)胞移植后，同種異體NK細(xì)胞（由受體的供體移植物產(chǎn)生）可產(chǎn)生移植物抗腫瘤作用，并減少急性髓細(xì)胞性白血病（AML）患者的白血病復(fù)發(fā)。因此，人們認(rèn)為NK細(xì)胞通過(guò)“缺失自我假說(shuō)”這種模型對(duì)腫瘤細(xì)胞起反應(yīng)，也就是說(shuō)NK細(xì)胞可以對(duì)缺乏供體特異性自身MHCI分子的腫瘤細(xì)胞起反應(yīng)，這使得NK區(qū)別T細(xì)胞，成為一種“天然”的抗腫瘤細(xì)胞。

　　這一發(fā)現(xiàn)為血液系統(tǒng)腫瘤NK細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移研究鋪平了道路，并且NK細(xì)胞療法越來(lái)越多地被用于實(shí)體瘤，例如神經(jīng)母細(xì)胞瘤，胰腺癌，肝細(xì)胞癌，乳腺癌和黑色素瘤。而在實(shí)體瘤所有臨床試驗(yàn)，同種異體NK細(xì)胞的耐受性良好，沒(méi)有移植物抗宿主病（GVHD）報(bào)道。同種異體NK細(xì)胞療法具有輕度的副作用并且不會(huì)誘導(dǎo)GVHD，因?yàn)樗鼈冞x擇性攻擊惡性轉(zhuǎn)化或病毒感染的細(xì)胞，因此，它們是用于癌癥免疫療法的極佳候選者。
　　
　　二、NK細(xì)胞療法對(duì)癥卵巢癌

以NK細(xì)胞和OC為關(guān)鍵詞在clinicaltrials.gov檢索

　　在六項(xiàng)臨床研究中，僅描述了31例患者，接受了NK細(xì)胞的過(guò)繼性轉(zhuǎn)移治療。對(duì)卵巢癌的同種異體NK細(xì)胞治療的最大研究是Geller等人的研究，其中包括14名卵巢癌患者，而其他報(bào)告是案例系列。Geller的研究中患者用環(huán)磷酰胺和Fludarabine（Cy-Flu）進(jìn)行預(yù)處理的注入平均為2.2×10^7 個(gè)NK細(xì)胞/千克和600萬(wàn)單位的6個(gè)皮下劑量IL-2。
　　
　　總的來(lái)說(shuō)，這種方案耐受良好，但在腫瘤裂解綜合征后依然有1例病理發(fā)生嚴(yán)重不良事件導(dǎo)致死亡。雖然卵巢周邊未能檢測(cè)到持續(xù)的NK細(xì)胞增值，但三個(gè)月后通過(guò)CT的評(píng)估顯示，4例患者有部分反應(yīng)，8例病情穩(wěn)定和1例繼續(xù)進(jìn)展。
　　
　　剩下的案例報(bào)道，楊等人的研究，輸注了兩例患者，一例沒(méi)有化療的，病情穩(wěn)定，一例先前化療預(yù)處理的，病情持續(xù)進(jìn)展。謝等人報(bào)道，一例患者，腹水嚴(yán)重，高活性的同種異體NK細(xì)胞治療。每2周給藥大約1.5×10^9輸注，總共6次，患者沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)副作用并顯示出臨床恢復(fù)，腹水消失，腫瘤體積減小。

　　目前正在招募的臨床項(xiàng)目中，F(xiàn)ATE公司（國(guó)外一家專(zhuān)注做NK治療的公司）主導(dǎo)的一項(xiàng)名為APOLLO的臨床試驗(yàn)，藥物名稱(chēng)FATE-NK100 (ex-vivo expanded terminally differentiated adaptive NK cells) ，在NK治療會(huì)議上報(bào)道了兩例前期結(jié)果，第一個(gè)劑量水平，第一個(gè)患者在第28天顯示疾病進(jìn)展，但同時(shí)另一位患者重復(fù)NK細(xì)胞輸注的病情穩(wěn)定，并且腫瘤縮小。
　　
　　NCT03634501 NCT03539406 兩項(xiàng)正在招募，后者用到臍帶血來(lái)源的NK細(xì)胞。
　　
　　NK細(xì)胞療法在治療卵巢癌過(guò)程中起到有效作用。隨著相關(guān)研究不斷深入，該療法有望實(shí)現(xiàn)高效治療，徹底攻克卵巢癌。
　　
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