供稿機(jī)構(gòu)：漢氏聯(lián)合高等研究院南開大學(xué)博士后工作站
　　
　　作者：楊思俊博士　　

　　從最開始對(duì)新冠疫情的猝不及防，到全民抗疫的眾志成城、共克時(shí)艱，再到實(shí)現(xiàn)疫情防控常態(tài)化，我們積累了豐富的抗疫經(jīng)驗(yàn)，取得了來之不易的重大成果。盡管疫情有所反復(fù)，但科研工作者一直沒有停止對(duì)抗病毒的研究。
　　
　　目前，關(guān)于新冠肺炎的研究是全球生物醫(yī)學(xué)的研究熱門領(lǐng)域，從病毒的結(jié)構(gòu)、傳播途徑、發(fā)病機(jī)制、患者的治療、康復(fù)、流行病學(xué)、疫苗研發(fā)等方方面面存在大量的文獻(xiàn)報(bào)道，無數(shù)的生物醫(yī)學(xué)相關(guān)人員、防疫人員、所有的研究、甚至全球人民付出巨大努力都基于一個(gè)目的：人類團(tuán)結(jié)一致，共同抗擊疫情，構(gòu)建人類健康共同體，保障全人類的生命健康。關(guān)于免疫細(xì)胞特別是自然殺傷（NK）細(xì)胞在治療新冠肺炎的應(yīng)用研究也是不可忽視的領(lǐng)域。

　　2020年1月，美國(guó)Sorrento制藥公司與Celularity細(xì)胞治療公司就聯(lián)合宣布嘗試?yán)锰ケP來源的自然殺傷（NK）細(xì)胞藥物CYNK-001來治療與預(yù)防冠狀病毒。隨后，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了該療法的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，用于治療成年新冠肺炎患者。
　　
　　在該臨床實(shí)驗(yàn)(NCT04365101)的I/II期研究的早期報(bào)告中發(fā)現(xiàn)，第一次CYNK-001給藥后12天，1位患者拒絕機(jī)械通氣并死于呼吸衰竭，其余3名患者在首次輸注后平均隨訪16(9-32)天后出院。3名患者中看到了早期療效，氧合、炎癥標(biāo)志物和放射學(xué)發(fā)現(xiàn)都有所改善。由此可見免疫細(xì)胞（NK）在抗擊疫情中的具有很大的潛力。
　　
　　除此之外，我們還搜集到很多已經(jīng)開展的自然殺傷（NK）細(xì)胞治療新冠肺炎的臨床實(shí)驗(yàn)：

　　國(guó)內(nèi)臨床研究現(xiàn)狀
　　
　　為了能夠獲得更加有效的治療新冠肺炎感染者，國(guó)內(nèi)啟動(dòng)多項(xiàng)科研應(yīng)急攻關(guān)項(xiàng)目，與免疫細(xì)胞相關(guān)的有：

　　同時(shí)，中國(guó)也啟動(dòng)了很多臨床試驗(yàn)，其中在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR）登記的數(shù)目達(dá)40項(xiàng)，其中使用臍帶血分離免疫細(xì)胞治療新冠肺炎的臨床研究就有：

注：限于時(shí)間和檢索方式，可能有部分信息會(huì)遺漏
　　
　　權(quán)威文獻(xiàn)報(bào)道
　　
　　近期，《Nature》在10月25日發(fā)表Eric Vivier（馬賽-魯米尼免疫學(xué)中心）的文章《Clues that natural killer cells help to control COVID》，屬于Witkowski等在TGF-β1限制了 NK 細(xì)胞的抗病毒功能的相關(guān)研究的評(píng)論性文章，該研究成果同天發(fā)表于《Nature》雜志，題目為《Untimely TGFβ responses in COVID-19 limit antiviral functions of NK cells》。兩篇文章同時(shí)發(fā)表國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊，集中探討了NK細(xì)胞在抗病毒特別是治療新冠病毒領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值。我們總結(jié)了兩篇文章的主要觀點(diǎn)與大家分享：

2021.10.25 刊

2021.10.25 刊

　　1、自然殺傷 (NK) 細(xì)胞是先天淋巴細(xì)胞，對(duì)多種病毒（包括 RNA 病毒）具有顯著的活性。盡管具有活化和“適應(yīng)性”表型的 NK 細(xì)胞的代表性增加，但在 COVID-19 期間 NK 細(xì)胞功能可能會(huì)改變。
　　
　　2、COVID-19 的病毒載量下降與 NK 細(xì)胞狀態(tài)相關(guān)，并且 NK 細(xì)胞可以通過識(shí)別受感染的靶細(xì)胞來控制 SARS-CoV-2 的復(fù)制。在嚴(yán)重的 COVID-19 中，盡管細(xì)胞毒性效應(yīng)分子高表達(dá)，但 NK 細(xì)胞在病毒控制、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性方面表現(xiàn)出顯著缺陷。
　　
　　3、對(duì)整個(gè) COVID-19 病程對(duì)患者外周血 NK 細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq）揭示了獨(dú)特的基因表達(dá)特征。干擾素驅(qū)動(dòng)的 NK 細(xì)胞激活的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)與顯性 TGFβ 反應(yīng)特征疊加，與細(xì)胞間粘附、顆粒胞吐作用和細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性相關(guān)的基因表達(dá)減少。
　　
　　4、在SARS-CoV-2感染期間ACE2的酶活性受到干擾，導(dǎo)致促進(jìn)TGF-β1表達(dá)的AngII水平升高。 因此，高病毒載量對(duì)肺組織造成的過度損傷可能會(huì)誘導(dǎo)高水平的 TGF-β1，從而影響 NK 細(xì)胞。
　　
　　5、各種類型 NK 細(xì)胞缺陷的人共有的唯一特征是易受病毒感染，尤其是皰疹病毒。TGF-β1 會(huì)促進(jìn)一種稱為纖維化的組織損傷，這是嚴(yán)重 COVID-19 的標(biāo)志。AngII 水平升高是冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓和糖尿病的共同特征，并且在肥胖中觀察到高水平的 TGF-β1 。此類病癥也可能由TGF-β1 介導(dǎo)的 NK 細(xì)胞功能缺陷有關(guān)。

　　非常有意思的是，通過漢氏聯(lián)合研究院團(tuán)隊(duì)和醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)在NK細(xì)胞的應(yīng)用過程中，高血壓、糖尿病、肺部疾病（肺大泡）等疾病有明顯改善，這與上面總結(jié)的第五條觀點(diǎn)相關(guān)。因此，無論從國(guó)內(nèi)外的研發(fā)現(xiàn)狀以及權(quán)威期刊的報(bào)道來看，漢氏聯(lián)合研發(fā)的免疫細(xì)胞特別是NK細(xì)胞在治療新冠肺炎將有極大的研究和應(yīng)用價(jià)值。
　　
　　漢氏聯(lián)合秉著“細(xì)胞承載希望，科技實(shí)現(xiàn)夢(mèng)想”宗旨在細(xì)胞治療領(lǐng)域長(zhǎng)期耕耘，目前研發(fā)的兩款產(chǎn)品“基于臍血來源的NK細(xì)胞免疫加強(qiáng)技術(shù)”、“基于成人外周血NK細(xì)胞的免疫重建技術(shù)”將在在疫情的防控發(fā)揮作用，未來在保障人民生命健康方面也是不可或缺的重要技術(shù)。
　　
　　參考文獻(xiàn)
　　
　　1. Witkowski, M, Tizian, C, Ferreira-Gomes, M. et al. Untimely TGFβ responses in COVID-19 limit antiviral functions of NK cells. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04142-6
　　
　　2. Narni-Mancinelli E, Vivier E. Clues that natural killer cells help to control COVID. Nature. 2021 Oct 25. doi: 10.1038/d41586-021-02778-y. Epub ahead of print. PMID: 34697480.
　　
　　資料收集及翻譯審校： 西北農(nóng)林科技大學(xué)生物國(guó)際班-趙一笑